🥀Как модель Gemma помогла открыть новый потенциальный путь лечения рака

Сегодня, в рамках нашего исследовательского сотрудничества с Йельским университетом , мы выпускаем Cell2Sentence-Scale 27B (C2S-Scale) — новую базовую модель с 27 миллиардами параметров, разработанную для понимания языка отдельных клеток. Созданная на основе семейства открытых моделей Gemma , C2S-Scale представляет собой новый рубеж в анализе отдельных клеток.

Это объявление знаменует собой важную веху в развитии ИИ в науке. C2S-Scale выдвинул новую гипотезу о поведении раковых клеток, и с тех пор мы подтвердили её предсказание экспериментальной проверкой на живых клетках. Это открытие открывает многообещающий новый путь для разработки методов лечения рака.

Этот запуск основан на нашей работе, проделанной ранее в этом году , где мы продемонстрировали, что биологические модели подчиняются четким законам масштабирования — как и в случае с естественным языком, более крупные модели лучше справляются с биологическими задачами. Эта работа подняла важный вопрос: становится ли более крупная модель просто лучше справляться с существующими задачами, или она может приобретать совершенно новые возможности? Истинный потенциал масштабирования заключается в создании новых идей и открытии неизвестного.

Одной из главных проблем иммунотерапии рака является то, что многие опухоли «холодные» — невидимые для иммунной системы организма. Ключевая стратегия, позволяющая сделать их «горячими», заключается в том, чтобы заставить их демонстрировать сигналы, запускающие иммунный ответ, посредством процесса, называемого презентацией антигенов .

Мы поставили перед нашей новой моделью C2S-Scale 27B задачу: найти препарат, который действует как условный усилитель , усиливающий иммунный сигнал только в определенной «иммуно-контекст-позитивной» среде, где уже присутствуют низкие уровни интерферона (ключевого белка иммунной сигнализации), но недостаточные для самостоятельной индукции презентации антигена. Это потребовало уровня условного рассуждения, который, по-видимому, является возникающей способностью масштабирования; наши более мелкие модели не могли разрешить этот контекстно-зависимый эффект.

Для достижения этой цели мы разработали виртуальный экран с двойным контекстом, чтобы выявить этот конкретный синергетический эффект. Создание виртуального экрана включало два этапа:

Затем мы смоделировали эффект более 4000 препаратов в обоих контекстах и попросили модель предсказать, какие препараты будут усиливать презентацию антигена только в первом контексте, чтобы сместить результаты скрининга в сторону условий, актуальных для пациента. Из множества кандидатов в лекарственные препараты, выявленных моделью, лишь небольшая часть (10-30%) уже известна из предыдущих исследований, в то время как остальные препараты являются неожиданными находками , ранее не имевшими известной связи со скринингом.

Предсказания модели были ясны. Она выявила поразительное «разделение контекста» для ингибитора киназы CK2, называемого силмитасертибом (CX-4945). Модель предсказала сильное увеличение презентации антигена при применении силмитасертиба в условиях «положительного иммунного контекста», но незначительный или нулевой эффект в условиях «нейтрального иммунного контекста». Что сделало это предсказание таким захватывающим, так это его новизна. Хотя CK2 участвует во многих клеточных функциях, в том числе в качестве модулятора иммунной системы, в литературе не сообщалось о случаях, когда ингибирование CK2 с помощью силмитасертиба явно усиливало бы экспрессию MHC-I или презентацию антигена. Это подчеркивает, что модель генерировала новую, проверяемую гипотезу, а не просто повторяла известные факты.

Однако предсказание имеет ценность только в том случае, если его можно подтвердить в клиническом применении. Настоящая проверка сначала проводится в лаборатории, а затем — в клинике.

На следующем этапе нашего проекта мы перенесли эту гипотезу в лабораторные условия и проверили ее на моделях нейроэндокринных клеток человека — типа клеток, которые совершенно не были видны модели во время обучения. Эксперименты показали:

Примечательно, что в наших лабораторных исследованиях комбинация силмитасертиба и низких доз интерферона привела к увеличению презентации антигенов примерно на 50%, что сделало опухоль более заметной для иммунной системы.

Предсказания модели, полученные in silico, были многократно подтверждены in vitro . C2S-Scale успешно идентифицировала новый, условный усилитель интерферона, выявив новый потенциальный путь превращения «холодных» опухолей в «горячие», потенциально более восприимчивые к иммунотерапии. Хотя это лишь первый, экспериментально подтвержденный шаг, он предоставляет мощную основу для разработки новых комбинированных методов лечения, использующих несколько препаратов одновременно для достижения более выраженного эффекта.

Этот результат также служит образцом для нового типа биологических открытий. Он демонстрирует, что, следуя законам масштабирования и создавая более крупные модели, такие как C2S-Scale 27B, мы можем создавать прогностические модели клеточного поведения, достаточно мощные для проведения высокопроизводительных виртуальных скринингов, обнаружения биологически обусловленных явлений и генерации биологически обоснованных гипотез.

В настоящее время группы исследователей из Йельского университета изучают обнаруженный здесь механизм и тестируют дополнительные прогнозы, сгенерированные искусственным интеллектом, в других иммунологических контекстах. Дальнейшая доклиническая и клиническая проверка таких гипотез может в конечном итоге ускорить разработку новых методов лечения.

Новая модель C2S-Scale 27B и её ресурсы доступны исследовательскому сообществу уже сегодня. Мы приглашаем вас изучить эти инструменты, внести свой вклад в нашу работу и помочь нам продолжать переводить язык жизни.

ССЫЛКИ: